Un
famaco interessante tra questi "anti-fame" è la sibutramina
inibisce la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina.
La sua azione riguarda la serotonina e la nordadrenalina, ormoni
che sovraintendono alla trasmissione degli stimoli nervosi tra
una cellula nervosa e l'altra. Questi ormoni a dire la verità
hanno un'azione molto complessa sull'organismo umano nel suo
insieme, perchè incidono sulla regolazione della temperatura
corporea, sul sonno, e -tra l'altro- anche sulla sazietà. Toccare
un ormone così delicato non è una cosa che si deve fare a cuor
leggero: ed in effetti chi assume questo farmaco a lungo instaura
un'alterazione della situazione normale di serotonina. E in
effetti può avere effetti collaterali molto importanti. Il suo
costo è sensibile: oggi (inizio 2005) una confezione di Reductil
28 capsule rigide 15 mg è di € 92,96, ovvero attorno alle 200.000
lire. Appartiene alla classe C.
Descrizione
del farmaco
La sibutramina è un farmaco che aumenta il senso di sazietà,
agendo centralmente, come inibitore della ricaptazione della
noradrenalina e della serotonina. E' stato ipotizzato anche
che essa possa agire perifericamente, aumentando il metabolismo,
la termogenesi e la spesa energetica, attivando il sistema
nervoso simpatico tramite i recettori beta3-adrenergici. Tale
farmaco inoltre inibisce in misura minima la ricaptazione
della dopamina, ma non presenta effetti sul sistema colinergico
né su quello istaminergico.
La sibutramina è indicata, in aggiunta alla dieta, per perdere
e per mantenere il peso nei pazienti con: indice di massa
corporea uguale o superiore a 30 kg/m² indice di massa corporea
uguale a 27 kg/m², in presenza di altri fattori di rischio
cardiovascolare. Dopo 6 mesi di terapia con sibutramina, la
maggior parte dei pazienti ha perso circa il 5-8% del loro
peso corporeo, in confronto all'1-4% dei soggetti trattati
con placebo. Nei trial che sono durati fino a 18 mesi, è stato
dimostrato che la perdita di peso da sibutramina viene mantenuta
costante per tutto il periodo in cui il paziente assume il
farmaco. La sibutramina può anche migliorare altri fattori
di rischio cardiovascolare, tra cui l'iperlipidemia e la glicemia
nei soggetti affetti da diabete di tipo. Effetti avversi Durante
la terapia con tale farmaco, si può manifestare aumento della
frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e, nel 5% dei
casi, può essere necessario sospendere la terapia. Effetti
avversi gravi ma rari comprendono: convulsioni calcoli biliari
(a causa della rapida perdita di peso) glaucoma episodi maniacali
in pazienti bipolari Effetti avversi meno gravi ma più frequenti
comprendono: secchezza delle fauci cefalea insonnia stipsi
La sibutramina non sembra causare valvulopatia cardiaca, probabilmente
perché non causa rilascio di serotonina, a differenza della
fenfluramina e della dexfenfluramina. Non è ancora noto se
la sibutramina possa essere associata ad ipertensione polmonare
primaria. Controindicazioni L'impiego di sibutramina è controindicata
nei soggetti con una storia di coronaropatia, insufficienza
cardiaca, aritmie, malattie cerebrovascolari ed anche nei
pazienti con ipertensione non controllata adeguatamente (pressione
arteriosa > 145/90 mmHg), con anoressia o bulimia nervosa,
pazienti che assumono inibitori delle monoaminoossidasi (compreso
l'iperico), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
o farmaci antiemicranici (triptani), a causa del rischio di
sindrome serotoninergica, e nei pazienti con glaucoma. Non
è stata stabilita la sicurezza in gravidanza e durante l'allattamento,
nei soggetti con insufficienza renale o epatica e nei pazienti
di età superiore a 65 anni. Cosa è successo in Italia e nel
resto del mondo La sibutramina è stata sospesa dal mercato
italiano in seguito alla segnalazione di 50 eventi avversi
(in particolare tachicardia, ipertensione ed aritmia) e di
2 decessi da cause cardiovascolari. L'Agenzia Europea per
la valutazione dei Farmaci (EMEA) ha iniziato una valutazione
del rapporto rischio-beneficio di tale farmaco, che rimane
presente nel mercato di altri paesi europei, tra cui il Regno
Unito, in cui sono state riportate 215 segnalazioni di 411
reazioni avverse (di cui 95 serie e 2 ad esito fatale), ed
in Francia in cui sono stati riportati 99 eventi avversi (di
cui 10 seri, ma nessuno ad esito fatale). Fra il febbraio
1998 ed il settembre 2001, l'FDA ha ricevuto 397 segnalazioni
di eventi avversi, di cui 143 di aritmie cardiache e 29 decessi
(19 dovuti a cause cardiovascolari) Dei 19 decessi dovuti
a cause cardiovascolari, in 10 casi i soggetti avevano un'età
inferiore a 50 anni ed in 3 casi si trattava di donne con
meno di 30 anni. Fra dicembre 2000 e febbraio 2002, in Canada
sono pervenute 28 segnalazioni di eventi avversi (nessuno
ad esito fatale) in pazienti che assumevano sibutramina. La
maggior parte degli eventi avversi segnalati sono rappresentati
da ipertensione, aritmie e tachicardia. In Canada, sono stati
riportati anche 1 caso di dolore toracico, 1 di stroke e 2
di emorragia oculare. In 3 casi riportati in Canada, il paziente
stava assumendo contemporaneamente un antidepressivo (che
è una controindicazione alla terapia con sibutramina). Negli
altri casi non si sa se la prescrizione di sibutramina era
adeguata. Conclusioni I benefici (riduzione dei rischi associati
all'obesità e miglioramento della glicemia e dell'iperlipidemia)
ed i rischi (soprattutto gli effetti avversi cardiovascolari)
della sibutramina devono essere discussi con i pazienti al
fine di valutare la possibilità di misure alternative e complementari,
quali la dieta, l'esercizio fisico e le modifiche dello stile
di vita. Sebbene tale farmaco non debba essere prescritto
a pazienti con patologie cardiovascolari note, è difficile
identificare tutti i pazienti a rischio dal momento che molti
pazienti obesi possono avere malattie cardiovascolari nascoste.
Durante il trattamento con sibutramina, non è consigliato
nessun esame di laboratorio, ma la misurazione della pressione
arteriosa e della frequenza cardiaca deve essere effettuata
prima del trattamento ed ogni 2 settimane nei primi 3 mesi,
successivamente ad intervalli di 1-3 mesi. Il trattamento
deve essere sospeso nei pazienti che presentano un aumento
della frequenza cardiaca pari a 10 battiti/minuto o della
pressione sistolica o diastolica di più di 10 mmHg in due
visite consecutive. Da un articolo del 2002: Obesità: riammessa
in commercio la sibutramina Lo scorso marzo, il Ministero
della Salute aveva disposto cautelativamente la sospensione
dal commercio delle preparazioni magistrali e delle specialità
medicinali a base di sibutramina (i cui nomi commerciali sono
Reductil, Ectiva, Reduxade). Questo farmaco, disponibile in
Italia dall'aprile del 2001, è indicato per il trattamento
delle forme gravi di obesità, con indice di massa corporea
(IMC) compreso fra 27 e 30, in presenza di fattori di rischio
correlati all'età. Sulla base delle informazioni pervenute
al sistema nazionale di farmacovigilanza, che riportavano
una cinquantina di segnalazioni di eventi avversi a livello
cardio-vascolare, la CUF (Commissione Unica del Farmaco) aveva
infatti ritenuto opportuno richiedere il parere all'Agenzia
Europea per la valutazione dei medicinali al fine di rivalutare
il profilo rischio-beneficio del farmaco. Il Ministero della
salute, attraverso un provvedimento emanato alla fine di luglio,
ma con decorrenza dal 24 agosto, ha autorizzato la reimmissione
in commercio dei farmaci contenenti sibutramina. Il provvedimento
prevede inoltre la modifica del regime di dispensazione del
farmaco, la cui prescrizione viene ora riservata agli specialisti
in cardiologia, diabetologia, endocrinologia, medicina interna
e scienza dell'alimentazione. Sarà cura delle ditte produttrici
provvedere all'aggiornamento delle etichette e dei foglietti
illustrativi, che dovranno riportare una nota di cautela quando
il farmaco venga impiegato nelle persone che soffrono di glaucoma
(ad angolo aperto) e/o con pressione endoculare elevata.
INDICAZIONI
TERAPEUTICHE
Reductil 10 mg / 15 mg è indicato quale terapia integrativa
nell'ambito di un programma per la riduzione e il controllo
del peso corporeo, in: - pazienti con obesità e con indice
di massa corporea (BMI) pari o superiore a 30 kg/m2 - pazienti
in sovrappeso con BMI pari o superiore a 27 kg/m2 , in associazione
ad altri fattori di rischio correlati all'obesità, quali diabete
di tipo II o dislipidemia. Nota: Reductil può essere prescritto
esclusivamente a pazienti che non hanno risposto adeguatamente
ad un appropriato regime dietetico per la riduzione del peso
corporeo, ossia a pazienti che hanno difficoltà a raggiungere
o mantenere una perdita di peso > 5% in 3 mesi. Il trattamento
con Reductil 10 mg / 15 mg deve essere inquadrato solo come
parte integrante di un programma terapeutico a lungo termine
mirato alla riduzione del peso corporeo, sotto il controllo
di un medico con esperienza nel trattamento dell'obesità.
Un corretto approccio al trattamento dell'obesità dovrebbe
comprendere sia modificazioni delle abitudini alimentari e
comportamentali, sia un aumento dell'attività fisica. Questo
approccio terapeutico integrato è essenziale per un cambiamento
duraturo delle abitudini alimentari e dello stile di vita,
condizione fondamentale per poter mantenere a lungo termine
la riduzione ponderale ottenuta, una volta terminato il trattamento
con Reductil. I pazienti dovrebbero modificare il loro stile
di vita mentre sono in trattamento con Reductil in modo tale
da riuscire a mantenere il loro peso anche dopo l'interruzione
del trattamento farmacologico. I pazienti dovrebbero essere
informati del fatto che, se non si attengono a tali indicazioni,
possono riacquistare peso. Anche dopo l'interruzione del trattamento
con Reductil, è auspicabile un monitoraggio continuo del paziente
da parte del medico.
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Adulti: La dose iniziale è di 1 capsula di Reductil 10 mg
una volta al giorno, al mattino; la capsula va ingerita intera
con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere
d'acqua), in presenza o meno di cibo. Nei pazienti che non
rispondono adeguatamente a Reductil 10 mg (indicativamente
una riduzione ponderale inferiore a 2 kg dopo 4 settimane
di trattamento), la dose può essere aumentata ad 1 capsula
di Reductil 15 mg una volta al giorno, a condizione che Reductil
10 mg sia stato ben tollerato. Il trattamento deve essere
interrotto nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato
a Reductil 15 mg (indicativamente una riduzione ponderale
inferiore a 2 kg dopo 4 settimane di trattamento). I pazienti
non-responder sono esposti ad un rischio maggiore di effetti
indesiderati. Durata del trattamento: Il trattamento deve
essere interrotto nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente
alla terapia, ossia nei casi in cui il calo ponderale si stabilizza
ad un valore inferiore al 5% del loro peso corporeo iniziale
oppure nei casi in cui il calo ponderale ottenuto dopo 3 mesi
dall'inizio del trattamento sia stato inferiore al 5% del
peso iniziale. Non si deve proseguire con il trattamento nei
pazienti che, dopo aver già ottenuto una riduzione del peso,
riacquistino 3 o più kg. In pazienti con condizioni patologiche
associate, si raccomanda di continuare il trattamento con
Reductil 10 mg / 15 mg solo se può essere dimostrato che il
calo ponderale indotto è associato ad altri benefici clinici,
quali il miglioramento del profilo lipidico nei pazienti con
dislipidemia o il controllo glicemico del diabete di tipo
2. Reductil 10 mg / 15 mg deve essere somministrato solo per
periodi fino ad un anno. I dati per un uso superiore ad un
anno sono limitati.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità nota a sibutramina cloridrato monoidrato o
ad un altro componente del prodotto.
Obesità da cause organiche
Storia di disturbi maggiori del comportamento alimentare
Malattie psichiatriche.
Sibutramina ha dimostrato una potenziale attività antidepressiva
negli studi animali e, pertanto, non si può escludere che
sibutramina possa indurre un episodio maniacale in pazienti
bipolari.
Sindrome di Gilles de la Tourette
Uso concomitante, o eventuale uso nelle due settimane precedenti,
di inibitori delle monoaminossidasi o altri farmaci ad azione
centrale per il trattamento di disturbi psichiatrici (ad esempio
antidepressivi ed antipsicotici) o per la riduzione del peso
corporeo o triptofano per disturbi del sonno.
Anamnesi di coronaropatia, insufficienza cardiaca congestizia,
tachicardia, arteriopatia occlusiva, aritmia o patologie cerebrovascolari
(ictus o TIA)
Ipertensione non adeguatamente controllata
(> 145/90 mmHg)
Ipertiroidismo
Insufficienza epatica grave
Insufficienza renale grave
Ipertrofia prostatica benigna con ritenzione urinaria
Feocromocitoma
Glaucoma ad angolo stretto
Storia di abuso di droghe, farmaci o alcool
Gravidanza o allattamento
Bambini e giovani di età inferiore ai 18 anni, in quanto non
sono disponibili sufficienti dati al riguardo
Pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non sono disponibili
sufficienti dati al riguardo
AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
Avvertenze: In tutti i pazienti in terapia con Reductil 10
mg / 15 mg, è opportuno monitorare la pressione arteriosa
e la frequenza cardiaca, poiché sibutramina ha causato in
alcuni pazienti aumenti della pressione arteriosa clinicamente
rilevanti. Nel corso dei primi tre mesi di trattamento, tali
parametri dovrebbero essere controllati ogni 2 settimane;
tra il quarto ed il sesto mese dovrebbero essere controllati
una volta al mese ed, in seguito, regolarmente ad intervalli
di tre mesi al massimo. Il trattamento deve essere interrotto
nei pazienti nei quali si sia verificato un aumento, in due
visite successive, della frequenza cardiaca a riposo ³ 10
bpm o della pressione sistolica/diastolica ³ 10 mmHg. Nei
pazienti ipertesi con pressione arteriosa adeguatamente controllata,
se la pressione arteriosa supera il valore di 145/90 mmHg
in due misurazioni consecutive, il trattamento deve essere
interrotto. Nei pazienti con sindrome da apnea nel sonno deve
essere usata particolare attenzione nel monitoraggio della
pressione arteriosa. Sebbene sibutramina non sia stata correlata
ad ipertensione polmonare primitiva, come considerazione generale
riguardante i farmaci contro l'obesità, è importante che nel
corso dei controlli periodici si presti attenzione all'eventuale
insorgere di sintomi quali dispnea progressiva, dolore toracico
ed edema alle caviglie. Nell'eventualità che tali sintomi
si presentassero, è opportuno consigliare al paziente di consultare
immediatamente il medico.Reductil 10 mg / 15 mg deve essere
somministrato con cautela nei pazienti con epilessia.In pazienti
con insufficienza epatica da lieve a moderata trattati con
sibutramina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici
del farmaco. Sebbene non siano stati riportati eventi avversi,
in questi pazienti Reductil 10 mg / 15 mg deve essere usato
con cautela.Sebbene attraverso l'emuntorio renale vengano
eliminati solo metaboliti inattivi, Reductil 10 mg / 15 mg
deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza
renale da lieve a moderata.Reductil 10 mg / 15 mg deve essere
utilizzato con cautela nei pazienti con storia familiare di
tic motori o verbali.Le donne in età fertile, in corso di
trattamento con Reductil 10 mg / 15 mg, dovrebbero impiegare
adeguati metodi anticoncezionali.Con i farmaci che agiscono
sul SNC, esiste la possibilità di abuso. Tuttavia, i dati
clinici disponibili non hanno mostrato alcuna evidenza di
abuso con sibutramina.Esistono opinioni generali secondo cui
certi farmaci anti-obesità sono associati ad un aumento del
rischio di valvulopatia cardiaca. Tuttavia, i dati clinici
non mostrano alcuna evidenza di una aumentata incidenza in
seguito all'impiego di sibutramina.Il farmaco è controindicato
nei pazienti con storia di disturbi maggiori del comportamento
alimentare quali anoressia nervosa e bulimia nervosa. Non
sono disponibili dati con sibutramina nel trattamento di pazienti
con disturbo di alimentazione frenetica (compulsiva).
INTERAZIONI
Sibutramina ed i suoi metaboliti attivi sono eliminati per
via metabolica epatica; l'enzima principalmente coinvolto
è il CYP3A4; possono inoltre contribuire gli enzimi CYP2C9
e CYP1A2. Deve essere usata cautela nel somministrare Reductil
10 mg / 15 mg in associazione a farmaci che interagiscono
con l'attività dell'enzima CYP3A4. Tra gli agenti inibitori
del CYP3A4 sono inclusi chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina,
claritromicina, troleandomicina e ciclosporina. In uno studio
di interazione, la somministrazione concomitante di ketoconazolo
o di eritromicina con sibutramina ha causato un aumento delle
concentrazioni plasmatiche (AUC) dei metaboliti attivi di
sibutramina (23% o 10% rispettivamente). La frequenza cardiaca
media è aumentata fino a 2,5 battiti al minuto in più rispetto
al gruppo trattato solamente con sibutramina. Rifampicina,
fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e desametazone stimolano
l'attività dell'enzima CYP3A4 e possono quindi accelerare
il metabolismo della sibutramina, anche se questo non è stato
studiato a livello sperimentale. L'uso concomitante di più
farmaci, ognuno dei quali aumenti i livelli plasmatici di
serotonina a livello cerebrale, può dare origine a gravi interazioni.
Questo fenomeno viene denominato "sindrome da serotonina"
e si può presentare, in rari casi, in seguito all'uso concomitante
di un inibitore selettivo del "reuptake" di serotonina [ISRS]
in associazione a certi farmaci contro l'emicrania (come sumatriptano,
diidroergotamina), o in associazione a certi oppioidi (come
pentazocina, petidina, fentanile, destrometorfano), oppure
nel caso in cui due ISRS vengano somministrati contemporaneamente.
Dato che sibutramina inibisce il "reuptake" di serotonina
(tra gli altri effetti), Reductil 10 mg / 15 mg non deve essere
somministrato in associazione ad altri farmaci che aumentino
anch'essi il livello di serotonina. L'uso concomitante di
Reductil 10 mg / 15 mg con altri farmaci che possono indurre
un aumento della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca
non è stato valutato in maniera sistematica. A questa classe
appartengono alcuni agenti per il trattamento della tosse,
del raffreddore e delle allergie (ad esempio efedrina e pseudoefedrina)
ed alcuni decongestionanti (ad esempio xilometazolina). Va
usata cautela nel prescrivere Reductil 10 mg / 15 mg a pazienti
che utilizzano questi medicinali. Reductil 10 mg / 15 mg non
modifica l'efficacia degli anticoncezionali orali. A dosi
singole, sibutramina, somministrata in associazione ad alcool,
non ha causato ulteriori alterazioni delle abilità cognitive
e psicomotorie. Tuttavia, in linea generale, il consumo di
alcool non è compatibile con le misure dietetiche raccomandate.
Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di Reductil
10 mg / 15 mg con orlistat. Devono trascorrere due settimane
tra l'interruzione del trattamento con sibutramina e l'inizio
del trattamento con inibitori delle monoaminossidasi.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Uso durante la gravidanza: Sibutramina non deve essere usata
durante la gravidanza. Si considera generalmente inappropriato
l'uso di farmaci per la riduzione del peso corporeo durante
la gravidanza, quindi le donne potenzialmente fertili dovrebbero
usare un adeguato metodo anticoncezionale mentre assumono
sibutramina e informare il proprio medico se si trovano in
stato di gravidanza o intendono intraprendere una gravidanza
durante la terapia. Non sono stati condotti studi controllati
con Reductil nelle donne in gravidanza. Studi condotti nel
coniglio hanno mostrato effetti sulla riproduzione a dosaggi
tossici per la madre. Non è noto se vi sia un'attinenza di
questi risultati con la specie umana. Uso durante l'allattamento:
non è noto se sibutramina venga secreta nel latte materno
e, pertanto, la somministrazione di Reductil 10 mg / 15 mg
durante l'allattamento è controindicata.
EFFETTI SULLA CAPACITA' DI GUIDARE
Sebbene nei volontari sani la sibutramina non abbia causato
alcuna alterazione delle abilità cognitive o psicomotorie,
qualsiasi farmaco ad azione centrale può alterare le capacità
di giudizio, di pensiero o motorie. Pertanto, è opportuno
avvertire il paziente che, in corso di trattamento con Reductil
10 mg / 15 mg, la capacità di guidare un veicolo, di utilizzare
macchinari o di lavorare in condizioni potenzialmente pericolose
può risultare ridotta.
EFFETTI INDESIDERATI
La maggior parte degli effetti collaterali si sono verificati
all'inizio del trattamento (durante le prime 4 settimane).
La loro gravità e frequenza sono diminuite nel tempo. In generale
non sono stati gravi, non hanno comportato l'interruzione
del trattamento e sono risultati reversibili. Gli effetti
collaterali vengono riportati qui di seguito, suddivisi per
apparato/sistema (molto frequente >10%, frequente 1-10%):
| Apparato/Sistema |
Incidenza |
Effetti
indesiderati |
Sistema
cardiovascolare (vedi "Alterazioni a carico del sistema
cardiovascolare")
|
Frequente
|
Tachicardia
Palpitazioni Aumento della pressione arteriosa / ipertensione
Vasodilatazione (arrossamento con sensazione di calore) |
| Apparato
gastrointestinale |
Molto
frequente |
Perdita
di appetito Stipsi |
| |
Frequente
|
Nausea
Aggravamento delle emorroidi |
| Sistema
nervoso centrale |
Molto
frequente |
Secchezza
delle fauci Insonnia |
| |
Frequente
|
Leggero
stordimento Parestesia Cefalea Ansia |
| Cute
|
Frequente
|
Sudorazione |
Organi
sensoriali
|
Frequente
|
Alterazione
del gusto |
Gli
eventi avversi elencati di seguito, clinicamente rilevanti,
si riferiscono a singoli casi verificatisi in corso di trattamento
con sibutramina: Nefrite interstiziale acutaGlomerulonefrite
mesangiocapillarePorpora di Henoch-SchönleinConvulsioniTrombocitopeniaAumento
reversibile degli enzimi epaticiAttacco psicotico acuto dopo
trattamento, in un paziente con disturbo schizoaffettivo,
probabilmente presente già prima del trattamento. Raramente
sono stati osservati sintomi quali cefalea e aumento dell'appetito.
Non esiste alcuna evidenza di una sindrome da sospensione
del trattamento o da astinenza, né di variazioni d'umore in
seguito all'interruzione della terapia. Sono stati riferiti
rari casi di visione offuscata dalla farmacovigilanza post-marketing.
Alterazioni a carico del sistema cardiovascolare È stato osservato
un aumento medio di 2 - 3 mmHg della pressione sistolica e
diastolica a riposo ed un incremento medio della frequenza
cardiaca di 3-7 battiti al minuto. Non si può escludere che,
in casi isolati, si possano verificare incrementi della pressione
arteriosa e della frequenza cardiaca superiori a quelli indicati.
Un eventuale aumento clinicamente rilevante della pressione
arteriosa e della frequenza cardiaca tende a verificarsi nella
fase iniziale del trattamento (nelle prime 4 - 12 settimane).
In questi casi, il trattamento deve essere interrotto. Per
quanto riguarda l'uso di Reductil 10 mg / 15 mg in pazienti
con ipertensione arteriosa, si faccia riferimento al paragrafo
"Controindicazioni" e "Speciali avvertenze e precauzioni per
l'uso".
SOVRADOSAGGIO
L'esperienza sul sovradosaggio di sibutramina è limitata.
Non esistono specifiche misure terapeutiche da raccomandarsi
né un antidoto specifico. Il trattamento consiste nell'adottare
le misure generali indicate nella gestione di casi di sovradosaggio,
ossia assicurare la pervietà delle vie respiratorie, monitorare
le funzioni cardiovascolari, nonché misure generali sintomatiche
e di supporto. La somministrazione precoce di carbone vegetale
attivo può ritardare l'assorbimento della sibutramina. Può
inoltre risultare utile una lavanda gastrica. Nei pazienti
con pressione arteriosa elevata o con tachicardia può essere
indicato l'impiego prudente di beta-bloccanti. Nell'uomo sono
stati riportati episodi isolati di sovradosaggio (inclusa
l'ingestione accidentale da bambini di circa 18 mesi), in
cui erano stati ingeriti fino a 500 mg di sibutramina cloridrato
monoidrato. In un paziente che aveva assunto 500 mg di sibutramina
cloridrato monoidrato è stata osservata una frequenza cardiaca
di 160 battiti al minuto. Fatta eccezione per un singolo caso
di intossicazione multipla da farmaci con alcool (in cui il
paziente è deceduto, possibilmente per inalazione del vomito),
non si sono verificate complicazioni ed i soggetti hanno raggiunto
un recupero completo.
PROPRIETA' FARMACODINAMICHE
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiobesità, codice
ATC: A08AA10. Sibutramina produce i suoi effetti terapeutici
prevalentemente attraverso i suoi ammino metaboliti attivi
primari e secondari (metabolita 1 e metabolita 2) che inibiscono
il "reuptake" di noradrenalina, serotonina (5-idrossitriptamina;
5-HT) e dopamina. Nel tessuto cerebrale umano, i metaboliti
1 e 2 sono circa 3 volte più potenti in vitro come inibitori
del reuptake di noradrenalina e serotonina che del reuptake
di dopamina. I campioni di plasma prelevati da volontari trattati
con sibutramina hanno mostrato una significativa inibizione
del reuptake sia di noradrenalina (73%) che di serotonina
(54%) mentre una inibizione non significativa del reuptake
di dopamina (16%). Sibutramina e i suoi metaboliti non stimolano
il rilascio delle monoammine, né inibiscono le monoammino-ossidasi.
Essi non possiedono alcuna affinità per una vasta gamma di
recettori per i neurotrasmettitori, inclusi serotoninergici
(5-HT1 , 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT2A , 5-HT2c ), adrenergici
(b1 , b2 , b3 , a1 , a2 ), dopaminergici (D1 , D2 ), muscarinici,
istaminergici (H1 ), recettori per le benzodiazepine e NMDA.
In modelli animali in cui si utilizzavano ratti normopeso
e ratti obesi, sibutramina ha indotto una riduzione dell'accrescimento
ponderale. Sembra che ciò sia da attribuirsi all'effetto di
sibutramina sull'assunzione di cibo, ossia ad un aumento del
senso di sazietà; tuttavia è probabile che alla perdita di
peso contribuisca anche un incremento della termogenesi. Come
è stato dimostrato, tali meccanismi d'azione vengono mediati
attraverso l'inibizione del "reuptake" di serotonina e di
noradrenalina. Negli studi clinici, Reductil ha dimostrato
di produrre una perdita di peso grazie ad un aumento del senso
di sazietà. Sono inoltre disponibili dati che dimostrano un
effetto termogenico di Reductil che si esplica attraverso
un'attenuazione della normale riduzione del metabolismo a
riposo durante la perdita di peso. Il calo ponderale indotto
da Reductil è accompagnato da modificazioni favorevoli dei
lipidi sierici e del controllo glicemico rispettivamente nei
pazienti con dislipidemia e diabete di tipo 2. Nei pazienti
obesi con diabete mellito di tipo 2 la perdita di peso è stata
associata ad una riduzione dello 0,6% (unità) della HbA1c
. Analogamente, nei pazienti obesi con dislipidemia, la perdita
di peso è stata associata ad aumenti del colesterolo HDL del
12-22% e riduzioni dei trigliceridi del 9-21%.
PROPRIETA' FARMACOCINETICHE
Sibutramina è bene assorbita e sottoposta ad ampio processo
metabolico di primo passaggio. Dopo somministrazione di una
singola dose orale di 20 mg di sibutramina cloridrato monoidrato,
il picco plasmatico (Tmax ) è stato raggiunto in 1,2 ore.
L'emivita del composto originario è di 1,1 ore. Il Tmax dei
metaboliti farmacologicamente attivi 1 e 2 viene raggiunto
in tre ore con emivita di eliminazione rispettivamente di
14 e 16 ore. Per dosaggi compresi tra 10 e 30 mg, è stata
dimostrata una cinetica lineare: i tempi di emivita di eliminazione
non variano in funzione della dose somministrata, mentre le
concentrazioni plasmatiche aumentano in maniera proporzionale
alla dose. Con dosi ripetute, lo steady-state dei metaboliti
1 e 2 viene raggiunto entro 4 giorni, con una concentrazione
circa raddoppiata. Le proprietà farmacocinetiche di sibutramina
e dei suoi metaboliti si sono rivelate simili negli obesi
e nei soggetti normopeso. I dati disponibili fino ad oggi,
sebbene limitati, non hanno evidenziato differenze clinicamente
rilevanti nella farmacocinetica del sesso maschile rispetto
al sesso femminile. Il profilo farmacocinetico osservato in
soggetti anziani sani (età media 70 anni) è simile a quello
rilevato nei soggetti giovani sani. In soggetti con insufficienza
epatica moderata, si è osservato che, in seguito alla somministrazione
di una dose singola di sibutramina, la biodisponibilità dei
metaboliti attivi è maggiore del 24%. Il legame alle proteine
plasmatiche di sibutramina e dei suoi metaboliti 1 e 2 risulta
essere rispettivamente di circa il 97%, il 94% e il 94%. Il
metabolismo epatico è la principale via di eliminazione di
sibutramina e dei suoi metaboliti attivi 1 e 2. Altri metaboliti
(inattivi) vengono eliminati principalmente attraverso le
urine, con un rapporto urine:feci di 10:1. Studi condotti
in vitro su microsomi epatici suggeriscono che il CYP3A4 sia
l'isoenzima del citocromo P450 maggiormente responsabile del
metabolismo di sibutramina. Sempre dati in vitro escludono
un'affinità per il CYP2D6, un enzima a bassa capacità coinvolto
in interazioni farmacocinetiche con diversi farmaci. Ulteriori
studi in vitro rivelano che la sibutramina non esercita alcun
effetto significativo sull'attività dei maggiori isoenzimi
P450, tra cui anche il CYP3A4. È stato dimostrato (in vitro)
che gli enzimi CYP450 coinvolti nell'ulteriore metabolismo
del metabolita 2 sono CYP3A4 e CYP2C9. Sebbene al momento
non ci siano dati a riguardo, è probabile che l'enzima CYP3A4
sia coinvolto anche nell'ulteriore metabolismo del metabolita
1.
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
La tossicità di sibutramina, osservata dopo somministrazione
singola in studi sperimentali condotti negli animali, è stata
in linea generale il risultato di effetti farmacodinamici
esasperati. Il trattamento a lungo termine è stato invece
associato solamente a lievi variazioni patologiche e ad alterazioni
secondarie o specie-correlate. Di conseguenza, è improbabile
che tali effetti possano destare preoccupazione nel caso di
un corretto impiego clinico di sibutramina. Sono stati condotti
studi di riproduzione nel ratto e nel coniglio. Uno studio
condotto nel coniglio ha dimostrato un'incidenza leggermente
superiore di anomalie cardiovascolari fetali nel gruppo di
trattamento rispetto al gruppo di controllo, mentre un secondo
studio ha dimostrato un'incidenza inferiore rispetto al gruppo
di controllo. Inoltre, in quest'ultimo studio, a differenza
del primo, nel gruppo di trattamento si è avuto un numero
leggermente superiore di feti con due anomalie minori (una
sottilissima ossificazione tra l'osso mascellare e zigomatico,
e minime differenze nella spaziatura delle radici di alcune
piccole arterie dall'arco aortico). Non è noto se vi sia un'attinenza
di questi risultati con la specie umana. L'uso della sibutramina
nelle donne in gravidanza non è stato sperimentato. In un
esteso programma di test sulla tossicità a livello genetico,
non è stato evidenziato alcun effetto mutageno indotto da
sibutramina. Studi nei roditori hanno dimostrato che sibutramina
non ha alcun potenziale cancerogenico di rilevanza per l'uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Contenuto della capsula: lattosio monoidrato, magnesio stearato,
cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra. Capsula
(10 mg): indaco carminio (E132), biossido di titanio (E171),
gelatina, sodio laurilsolfato, chinolina gialla (E104). Capsula
(15 mg): indaco carminio (E132), biossido di titanio (E171),
gelatina, sodio laurilsolfato. Inchiostro di stampa: dimeticone,
ossidi e idrossidi di ferro (E172), gomma lacca, lecitina
di soia (E322), biossido di titanio (E171).
INCOMPATIBILITA'
Nessuna
PERIODO DI VALIDITA'
3 anni
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Non conservare sopra i 25 °C. Conservare nella confezione
originaria; tenere il blister nell'astuccio di cartone.
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE
Reductil 10 mg / 15 mg, capsule confezionate in blister di
PVC/PVDC. Confezione calendario contenente 28 capsule (4 settimane)
Reductil 10 mg Reductil 15 mg Confezione calendario contenente
56 capsule (8 settimane) Confezione calendario contenente
98 capsule (14 settimane) Confezione calendario contenente
280 capsule (28x10) Confenzioni non in commercio
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(Germania) Rappresentante per l'Italia: Knoll Farmaceutici
Spa Via Europa, 35 - 20053 Muggiò (Milano)
