Il proto-oncogene ERBB2 è associato a un fenotipo aggressivo nel cancro al seno. Il suo ruolo nelle neoplasie ematologiche è definito in modo incompleto, in parte perché ERBB2 non viene facilmente rilevato sulla superficie delle cellule tumorali. Dimostriamo che ERBB2 troncato, che manca del dominio extracellulare, è sovraespresso su cellule primarie di sindrome mielodisplastica CD34 + (MDS) e leucemia mieloide acuta (AML) rispetto alle cellule ematopoietiche sane. Questa sovraespressione di ERBB2 è associata a segnali aberranti e oncogeni con autofosforilazione di più siti di tirosina.
- Come nei tumori al seno, ERBB2 può esistere come isoforme troncate p95ERBB2 e p110ERBB2 in MDS e AML. La neutralizzazione della segnalazione ERBB2 con gli inibitori della tirosin-chinasi ERBB2 (cioè lapatinib, afatinib e neratinib) aumenta la morte cellulare per apoptosi e riduce l’attecchimento umano di cellule MDS nei topi a 21 settimane dopo il trapianto.
- L’inibizione di ERBB2 modula l’espressione di più proteine mitocondriali pro e anti-apoptotiche, incluso il linfoma a cellule B 2 (BCL2). Il doppio blocco con gli inibitori ERBB2 e BCL2 innesca ulteriori riduzioni della fosforilazione di BCL2 e dell’espressione della proteina 1 della leucemia a cellule mieloidi (MCL1) rispetto al trattamento con un singolo farmaco.
- La doppia terapia era sinergica a tutte le dosi testate, con un indice di riduzione della dose fino a 29 per lapatinib + venetoclax rispetto al solo venetoclax. In particolare, questi agenti hanno operato insieme e hanno spostato le cellule tumorali verso un fenotipo pro-apoptotico, con conseguente aumento del rilascio di citocromo c mitocondriale e morte cellulare mediata dalla caspasi-3. Implicazioni: questi risultati giustificano lo studio della terapia di combinazione ERBB2 e BCL2 in pazienti con MDS e AML.
Il microRNA-410 derivato da vescicole extracellulari da cellule staminali mesenchimali protegge contro i danni cerebrali da ipossia-ischemia neonatale attraverso un asse EGR2 / Bcl2 dipendente da HDAC1
Il danno cerebrale da ipossia-ischemia (HIBD) è un disturbo neurologico che si verifica nei neonati, che è esacerbato dall’apoptosi neuronale. Le vescicole extracellulari (EV) derivate dalle cellule staminali mesenchimali (MSC) sono state proposte come una strategia promettente per il trattamento o la prevenzione delle malattie correlate all’ischemia. Tuttavia, i loro meccanismi nell’HIBD rimangono poco chiari. Pertanto, abbiamo mirato ad affrontare il ruolo del microRNA (miR) -410 derivato da EV nell’HIBD.
Il modello murino HIBD neonatale è stato costruito utilizzando l’insulto HI, da cui sono stati isolati i neuroni, seguiti dall’esposizione alla deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD). I veicoli elettrici sono stati isolati da MSC derivate dal cordone ombelicale umano (hUC). in silico analisi, gene reporter dual-luciferasi e immunoprecipitazione della cromatina sono stati adottati per determinare le relazioni tra i miR-410, dell’istone deacetilasi 1 (HDAC1) , crescita precoce risposta protein 2 ( EGR2) e linfoma a cellule B/leucemia 2 (Bcl2) .
I ruoli funzionali del miR-410 derivato da EV sono stati determinati utilizzando esperimenti di perdita e guadagno di funzioni e valutando la vitalità neuronale, la distribuzione del ciclo cellulare e l’apoptosi neuronale in vitro nonché la gravità neurologica modificata punteggio (mNSS), formazione di edema e volume di infarto cerebrale in vivo . I veicoli elettrici derivati da hUC-MSC hanno protetto contro l’HIBD in vivo e hanno inibito l’apoptosi neuronale indotta da OGD in vitro .
miR-410 è stato consegnato con successo ai neuroni da hUC-MSCs-EV e HDAC1 come bersaglio negativo, che ha mediato inversamente l’espressione di EGR2 / Bcl2 . La sovraregolazione del miR-410 derivato da EV ha promosso la vitalità ma ha inibito l’apoptosi dei neuroni, che è stata invertita dalla sovraespressione di HDAC1 . L’aumento del miR-410 derivato da EV ha ridotto il mNSS, la formazione di edema e il volume dell’infarto cerebrale aumentando l’espressione di EGR2 / Bcl2 attraverso la sottoregolazione dell’espressione HDAC1 in vivo .
In sintesi, il miR-410 derivato da EV ha impedito l’apoptosi neuronale elevando l’espressione di EGR2 / Bcl2 tramite la downregulation di HDAC1, fornendo così una potenziale strategia per il trattamento o la prevenzione dell’HIBD.