Il targeting epigenetico delle cellule macroglobulinemia di Waldenström con inibitori BET sinergizza con l’inibizione di BCL2 o dell’istone deacetilasi

Obiettivo: La macroglobulinemia di Waldenström (WM) è un linfoma a cellule B di basso grado caratterizzato da una sovrapproduzione di IgM monoclonali. Ad oggi, non esistono terapie che forniscano una cura per i pazienti con WM e, pertanto, è importante esplorare nuove terapie. Poco si sa circa l’efficienza del targeting epigenetico nella WM.
Materiali e amp; metodi: le cellule WM sono state trattate con inibitori BET (JQ1 e I-BET-762) e venetoclax, panobinostat o ibrutinib. Risultati: L’inibizione del BET riduce la crescita delle cellule WM, con scarsi effetti sulla sopravvivenza. Questo risultato è stato rafforzato dalla terapia di combinazione, con panobinostat (LBH589) che mostra la massima sinergia. Conclusione: I nostri studi identificano gli inibitori BET come terapia efficace per la WM e questi inibitori possono essere potenziati in combinazione con BCL2 o l’inibizione dell’istone deacetilasi.
Parole chiave: inibitori BET; macroglobulinemia di Waldenström; epigenetica; panobinostato; venetoclax.

Origine ed evoluzione dell’Athanogene-1 umano associato a Bcl2 (BAG-1)

 

Gli chaperon molecolari, in particolare le proteine da shock termico di 70 kDa (Hsp70s), sono orchestratori chiave della risposta allo stress cellulare. Per svolgere le loro funzioni critiche, gli Hsp70 richiedono la presenza di specifici co-chaperoni, che includono fattori di scambio nucleotidico contenenti il dominio atanogeno (BAG) associato a BCL2. BAG-1 è una di queste proteine che funzionano in un’ampia gamma di processi cellulari, tra cui l’apoptosi, il ripiegamento e la degradazione delle proteine, nonché la tumorigenesi.
Tuttavia, l’origine delle proteine BAG-1 e la loro evoluzione tra e all’interno delle specie sono per lo più atipiche. Questo rapporto ha studiato la macro e microevoluzione di BAG-1 utilizzando sequenze ortologhe e polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) per chiarire l’evoluzione e comprendere come la variazione naturale influenzi la risposta allo stress cellulare.
Per prima cosa abbiamo raccolto e analizzato diverse sequenze BAG-1 tra animali, piante e funghi; posizioni e fasi mappate degli introni; filogenesi ricostruita; e analizzate le caratteristiche delle proteine. Questi dati indicano che BAG-1 ha avuto origine prima che animali, piante e funghi si dividessero, tuttavia la maggior parte delle specie fungine esistenti ha perso BAG-1. Inoltre, sebbene la struttura di BAG-1 sia rimasta relativamente conservata, esistono differenze conservate specifiche del regno in siti di funzione nota, suggerendo una specializzazione funzionale all’interno di ciascun regno.
Abbiamo quindi analizzato gli SNP dal database di 1000 genomi per determinare i modelli evolutivi all’interno degli esseri umani. Queste analisi hanno rivelato che la densità SNP è distribuita in modo diseguale all’interno del gene BAG1 e il rapporto tra SNP non sinonimi/sinonimi è significativamente maggiore di 1 nella regione del dominio BAG, che è un’indicazione di selezione positiva .
Per esplorare ulteriormente questa nozione, abbiamo eseguito diversi test biochimici e abbiamo scoperto che solo una su cinque mutazioni testate alterava le principali proprietà di co-chaperone di BAG-1. Questi dati suggeriscono collettivamente che sebbene le funzioni di co-chaperone di BAG-1 siano altamente conservate e possano probabilmente tollerare diverse mutazioni radicali, BAG-1 potrebbe aver acquisito funzioni specializzate e potenzialmente inesplorate durante il processo evolutivo.

Espressione di proteine alternative BCL2 e associazione con l’esito in pazienti con LLC trattati con venetoclax

 

Venetoclax, un inibitore di BCL-2, è altamente efficace per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e la dipendenza da proteine alternative può determinare resistenza all’inibizione di BCL-2. I pazienti con LLC trattati con venetoclax in monoterapia presso il MD Anderson Cancer Center tra il 05/2012 e il 01/2016 sono stati inclusi e il midollo osseo pretrattamento è stato analizzato mediante immunoistochimica (IHC) per BCL-W, BCL-XL, BCL2-A1 e MCL-1 .

 

Ventisette pazienti sono stati inclusi. BCL-W+ e BCL-2A1+ sono stati trovati rispettivamente nel 15% e 7% dei pazienti. Sia BCL-XL che MCL-1 sono risultati negativi in tutti i campioni. Una CR più alta e tassi di PFS più lunghi sono stati osservati nei pazienti con BCL-W + ( p = .60, = .46), BCL-2A1 + ( p = .60, = .29), e sia BCL-W + o BCL-2A1 + ( p = .33, = 0,20), anche se non statisticamente significativa. L’espressione IHC pretrattamento delle proteine alternative BCL-2 non predice la risposta a venetoclax nella LLC, ma può essere un surrogato per una biologia indolente. Sono necessarie tecniche sensibili per esplorare le vie anti-apoptotiche.

 

 

L’espressione di BCL2 nel linfoma diffuso a grandi cellule B di prima linea identifica una popolazione di pazienti con prognosi infausta

 

Introduzione: Il valore prognostico dell’espressione del linfoma a cellule B 2 (BCL2) nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) de novo trattato con immunochemioterapia è di interesse per definire un popolazione di pazienti target per lo sviluppo clinico di inibitori BCL2. Abbiamo mirato a sviluppare un algoritmo e un test immunoistochimici riproducibili per determinare l’espressione della proteina BCL2 e valutare il valore prognostico di BCL2 nelle coorti di DLBCL di nuova diagnosi.
Pazienti e metodi: L’algoritmo definito in modo prospettico ha incorporato l’intensità della colorazione BCL2 e la percentuale di cellule BCL2-positive. I cutoff funzionalmente rilevanti erano basati sulla sensibilità delle linee cellulari di linfoma a venetoclax. Questo test era altamente riproducibile tra i laboratori. L’impatto prognostico dell’espressione di BCL2 è stato valutato nei pazienti con DLBCL degli studi di fase 3 MAIN (n = 230) e GOYA (n = 366) e un registro basato sulla popolazione (n = 310).
Risultati: circa il 50% dei tumori era positivo per BCL2, con una frequenza più elevata nei sottogruppi di DLBCL ad alto indice prognostico internazionale (IPI) e attivato a cellule B. L’espressione di BCL2 era associata a una sopravvivenza libera da progressione più scarsa nello studio MAIN (rapporto di rischio [HR], 1,66; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,81-3,40; regressione multivariata di Cox aggiustata per IPI e cellula di origine). Questa tendenza è stata confermata nelle coorti GOYA e di registro nelle analisi multivariate aggiustate (GOYA: HR, 1,72; 95% CI, 1,05-2,82; registro: HR, 1,89; 95% CI, 1,29-2,78). I pazienti con malattia immunoistochimica positiva per BCL2 e IPI-alta avevano la prognosi peggiore: i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni erano del 51% (GOYA) e del 37% (registro).
Conclusione: I risultati supportano l’uso del nostro sistema di punteggio e analisi immunoistochimica BCL2 per selezionare pazienti con tumori BCL2-positivi per studi futuri.
Parole chiave: ABC DLBCL sottotipo; biomarcatori; Cellula di origine; sottotipo GCB DLBCL; Immunoistochimica.

Il resveratrolo allevia l’apoptosi e la necroptosi indotte dal clorotalonil attraverso l’asse miR-15a / Bcl2-A20 nelle cellule renali di pesce

 

Il clorotalonil (CT) è un fungicida comunemente usato e la sua eccessiva applicazione minaccia seriamente la vita acquatica e la salute umana. Il resveratrolo (RSV) è un polifenolo naturale e può essere utilizzato come agente terapeutico e preventivo per il trattamento di varie malattie. Per esplorare il meccanismo tossico dell’esposizione alla TC sulle cellule renali di pesce, nonché l’effetto di attenuazione dell’RSV, abbiamo stabilito modelli di cellule renali di pesce per il trattamento dell’avvelenamento da TC e/o del trattamento dell’RSV. La linea cellulare di rene Ctenopharyngodon idellus (CIK) è stata trattata con CT (5/g/L) e/o RSV (10 μM) per 48 h.
I risultati hanno dimostrato che l’esposizione CT attivato cytochromeP450s (CYP) inclusi CYP1A1, CYP1B1 e CYP1C, malondialdeide causato (MDA) accumulo, livelli (GSH) inibito glutatione e glutatione perossidasi (GPX) Attività, aumentato l’espressione di miR-15a e indotta da TNFa proteina 3 (TNFAIP3, A20), ha innescato l’apoptosi mediata dalla via mitocondriale e la necroptosi dipendente dalla serina/treonina chinasi (RIP) che interagisce con il recettore nelle cellule CIK.
Tuttavia, la morte cellulare in caso di esposizione a CT potrebbe essere alleviata dal trattamento con RSV inibendo l’espressione dei geni della famiglia CYP1 e ripristinando i disturbi dell’asse miR-15a / BCL2-A20. Nel complesso, concludiamo che RSV potrebbe alleviare l’apoptosi e la necroptosi indotte da CT attraverso l’asse miR-15a / Bcl2-A20 nelle cellule CIK. Questi risultati arricchiscono i meccanismi tossicologici del CT e confermano che l’RSV può essere utilizzato come potenziale antidoto per l’avvelenamento da CT.

 

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